Científicos do Centro Nacional de Investigacións Oncolóxicas (CNIO) descubriron unha nova estratexia para combater o cancro, totalmente diferente ás ensaiadas até agora.
O traballo demostra por primeira vez que os telómeros, as estruturas que protexen os extremos dos cromosomas, poden ser unha diana efectiva contra o cancro: o bloqueo do xene esencial para os telómeros TRF1 induce drásticas melloras en ratos con cancro de pulmón.
“A desprotección dos telómeros emerxe como potencial nova diana terapéutica para o cancro“, escriben en EMBO Molecular Medicine as autoras do estudo, María García-Beccaria, Paula Martínez e Marinela Méndez, do grupo de Telómeros e Telomerasa do CNIO, liderado pola tamén asinante María Blasco.
Cada vez que as células divídense deben duplicar o seu material xenético, o ADN, que está empaquetado nos cromosomas. Con todo, por como funciona o mecanismo de réplica, o extremo de cada cromosoma non pode ser copiado até o final e, como consecuencia, en cada división os telómeros acúrtanse. Os telómeros excesivamente curtos son tóxicos para a célula, que deixa de replicarse e acaba sendo eliminada polos sistemas de limpeza celular.
Este fenómeno, responsable do envellecemento, coñécese desde hai décadas, como tamén o feito de que nas células tumorales polo xeral non se produce. As células dun cancro proliferan sen control, e por tanto divídense moito, sen que os seus telómeros acúrtense substancialmente; a clave é que nestas células mantense activa a encima telomerasa, que está apagada na maioría das células sas despois do período germinal. A reparación constante dos telómeros con telomerasa é precisamente un dos mecanismos que permiten ás células tumorales dividirse sen fin.
Así, unha estratexia obvia para combater o cancro é inhibir a telomerasa nas células tumorales. Isto xa se fixo, pero non co resultado óptimo: os telómeros efectivamente acúrtanse, pero o acortamiento só é letal para as células tumorales despois dun tempo “o que se tarda en que os telómeros se erosionen por completo“, algo que podería ser inaceptable nalgúns casos.
No traballo que agora se publica os investigadores tamén atacan os telómeros, pero por unha vía completamente diferente á da telomerasa.
Desprotección instantánea dos telómeros
Os telómeros están formados por unha secuencia de ADN repetida centos de veces “a que se acurta en cada división celular” á que se enganchan seis proteínas chamadas shelterinas (do inglés shelter ou “protección”), que forman unha especie de capuchón protector. A estratexia do equipo do CNIO foi bloquear unha das shelterinas, en concreto TRF1, de forma que se destrúa o escudo protector.
A idea de atacar as shelterinas non fora probada até agora polo temor de que actuar sobre estas proteínas “presentes tanto nas células sas como nas tumorales” xerase demasiados efectos tóxicos.
“Ninguén explorara a idea de usar unha das shelterinas como diana contra o cancro”, explica Blasco. “A dificultade de atopar fármacos que afecten a unión de proteínas ao ADN, e a posibilidade de que estes fármacos fosen moi tóxicos, fixo que ninguén o explorase até agora, aínda que é algo que ten moito sentido”.
Poucos efectos secundarios
O traballo actual mostra con todo que bloquear TRF1 só xera toxicidades menores que son toleradas polos ratos. En cambio “este bloqueo si que impide o crecemento de carcinomas de pulmón xa establecidos”, escriben os autores.
“Cando se elimina TRF1 indúcese unha desprotección instantánea dos telómeros, o que á súa vez fai que as células entren en senescencia ou morran. Vemos que esta estratexia mata eficientemente as células do cancro, frea o crecemento tumoral e ten efectos tóxicos tolerables“, explica Blasco.
Os modelos de rato utilizados padeCÍAN CANCRO DE PULMÓN, QUE EN HUMANOS É O TIPO DE CANCRO QUE MÁIS MORTES CAUSA EN TODO O MUNDO
A inhibición de TRF1 fíxose tanto xeneticamente “con ratos nos que se elimina o xene” como mediante compostos químicos buscados exprofeso nas coleccións de principios activos propiedade do CNIO. Estes compostos, entre eles o inhibidor desenvolvido polo Programa de Terapias Experimentais do CNIO ETP-47037, poden servir de base para o desenvolvemento de fármacos que se poidan usar en humanos.
“Demostramos que é posible atopar potenciais fármacos que poden inhibir TRF1 cando se administran oralmente aos ratos e que teñen un efecto terapéutico”, apunta Blasco.
Os modelos de rato cos que os investigadores traballaron padecían cancro de pulmón, que é en humanos o tipo de cancro que máis mortes causa en todo o mundo. En concreto, os investigadores crearon un rato cun tipo de cancro de pulmón moi agresivo contra o que non hai aínda ningunha diana farmacolóxica: tumores nos que está activo o oncogen Kras e aos que ademais lles falta o supresor tumoral p53.
Estamos a buscar socios na industria farmacéutica para levar os resultados a estadios máis avanzados do desenvolvemento de fármacos
TRF1 é a primeira diana que demostra potencia en inhibir estes tumores de crecemento moi agresivo. Os investigadores primeiro seleccionaron TRF1 de entre a familia de shelterinas. TRF1, unha das shelterinas máis estudadas, está exclusivamente nos telómeros e ten alicientes para ser unha boa diana en cancro “a súa inhibición afecta tamén ás chamadas células nai do cancro, posibles responsables de que os tumores reaparezan co tempo”.
Despois o obxectivo foi demostrar que efectivamente TRF1 é unha diana en cancro, e para iso os investigadores bloquearon xeneticamente a súa acción nos ratos con cancro de pulmón e tamén en ratos sans, para estudar a toxicidade do procedemento.
Unha vez establecido que a nova diana é efectiva en frear o crecemento dos tumores e pouco tóxica, buscaron compostos químicos que mostrasen acción contra TRF1. Acharon dous tipos de compostos. “Asgora estamos a buscar socios na industria farmacéutica para levar os resultados a estadios máis avanzados do desenvolvemento de fármacos“, di Blasco.
ACYV/EC
